Complement-cascade and Alzheimer

S naptic Pr ning b Microglia Is Necessar for Normal Brain De elopment A thor(s): Rosa C. Paolicelli, Gi lia Bolasco, Francesca Pagani, La ra Maggi, Maria Scianni, Patri ia Pan anelli, Ma ri io Gi stetto, Tiago Al es Ferreira, E a G id cci, La ra D mas, Da ide Rago ino and Corneli s T. Gross So rce: Science, Ne Series, Vol. 333, No. 6048 (9 September 2011), pp. 1456-1458 P blished b : American Association for the Ad ancement of Science Stable URL: https:// .jstor.org/stable/23060240 Accessed: 06-05-2020 14:58 UTC

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REPORTS

S a c P b M c a I Nece a N a B a De e e R a C. Pa ce ,1 G a B a c ,1 F a ce ca Pa a ,2 La a Ma ,2 Ma a Sc a ,2 Pa a Pa a e ,3 Ma G e ,3,4 T a A e Fe e a,1 E a G d cc ,1 La a D a ,1 Da de Ra ,2 C e T. G 1*

M c a a e e a c c ce a a e a d a e e de ce e de e b a , e e e a e de a e a ce a d ca e c . H e e , a c a a e bee e a d c ea da a ed ce a deb a e b a , e a e c ea a e c a a e ed b a . He e, e a c a ac e e a c a e a a d a a a e a c d a a de e e ce. T e e d c a e a ce a c a a a d e a de c c a c a c b e a c ab a e ee e e de e e a d de .

M c a a e ab da e a ce de ed e d e a a e e de ce e b a e

eb a e d de e e (1, 2). T e ea b a c ed , e e a ca e c a e , a d a ac a e a e ed e ea c e e a e a e a e a ce a e a ce e b a c

(5, 4). M c a ac e e a d e e da a e, c d c e c, e c c, a d e de e e a e , a d e a d e a e e a deb a e ce dea (3, 5-7). H e e , e e e de ce e a c a a a a c c a e a d a a a e e ed b a . T e a e a a a c a ce e a e e e e e ed b a (8-10)

a d a e a e e e , b a e , c ac a e (10). T e e a d e b e a a e ed e e a c a a c c a d a e ed a e a a e a (4,11-15). M e e , e d e d - e a e e e e e c e e ac a e, C 3c (16), e ece e ce a e e e c e e e ed b c a (17,18) a d e e a c a a (19-21). I , ac , c a a e ed ca e a e , e ac e be a c a a d a c a a e

a c e e (22). H e e , , d ec e de ce e ed a e

c a a c d de e e We a a ed e e c a e a e

d e e d a c a a e e. I c e a a PSD95, a a e e c a a c de , e

ea ed ab da PSD95- eac e c a a d ee e ce e (GFP)- abe ed c a ce e e e ca (F . 1A). A a be PSD95 c a c ca ed GFP ( . SI A). C ca a PSD95 eac a d GFP a c ed a ed e de e (STED) c c c PSD95 c a c d be e ed d -80 a e e e ca

a e (F . IB a d . S2). T ee-d e a ec c de a ed a a PSD95 c a a c ca ed GFP e e ded b GFP- abe ed c a c a (F . 1C),

c e e ace a ca a

PSD95. F a , PSD95- eac e e ec de e a e a a b e ed de b c a c a ed a d c a -c a ed e c e

GFP- e c a ce e e ec c c a d d b e - d abe (F . ID a d . S3). I eac a a e e a c e SNAP25 a a d GFP- abe ed c a, e e e b e- a d a c c e ( . SIB). T e e , e e da a a e ed b a c a e a c a e a .

Ne , e e a ed a c e e b c a ce ac e ac a e ece (C 3c ) (18, 23). S a c ca a PSD95 eac a d GFP a ee C 3c KO ce a d c e a e (F . IE). H e e , a ca a PSD95 c a e ea ed a ca e de C 3c c ce a c e a e (F . IF). M e e , de d c e de e CA1 a da e e e ca e C 3c c ce a d- e (WT) e a e d e ec d a d d a a ee (F . 2, A C), e a a e de c a c C 3c c ce. S e-ce ec d a e e c a a c c e ( EPSC) a d a e a c ac ( EPSC) CA1 a da e C 3c c a d WT e

a e a a a da 13 16 (PI3 PI6)

KCV* KO/KO

L >, PM S

< * ; . aGFP-20

^PSD95-10

\ CCP = ,

.

100

\ cc .

F . 1. E e a c a e a b c a. (A) Re e e a e c ca - ac ec CA1 a ad a a e e ca a C 3c a + e e e (KO/+) a P15 e ea ed ab da PSD95- eac e c a a d a e GFP- e c a ce e . C ca a PSD95 eac a d GFP e ce ce [ e a ead c ca a ( e c ) e ] a de e ed e c ec e c ca a e . (B) Re e e a e STED c c c e a e a e c c ca a PSD95 c a a d GFP eac a ad a c ce. Sca e ba , 1 . (C) T ee-d e a ec c PSD95- eac c e e a d a a de a -d a e e c a ce e . (D) Re e e a e e ec c c c a e a ad a c ce PSD95- eac e a e a (10- d a c e ) GFP- e c a ce e (20- d a c e ). PM, a a e b a e; CCP, c a -c a ed ; CCV, c a -c a ed e c e; V, e c e. Sca e ba , 100 . (E) Re e e a e c ca - ac ec ca a CA1 a ad a a C 3c a IC 3c KO e e c e (KO/KO) a P15 e ea ed a a c ca a PSD95 eac a d GFP e ce ce a ee c ( e a ead c ca a e ). (F) Q a ca ab e de PSD95 c a e ea ed a ca c ea e C 3c c ce c a ed e a e c (KO/+: = 3 ce, ec = 14; KO/KO: = 3 ce, ec = 14). *, P < 0.05.

M e B U , E ea M ec a B Lab a (EMBL), V a Ra a 32, 00015 M e d , I a . Pa e I e, F da Ce c B e , a d De a e H a P a d P a ac , Ce e E ce e ce BEMM,

U e R e, La Sa e a, P a a e A d M a 5, 00185 R a, I a , de a e A a , P a ac , a d F e c Med c e, U e T , I a . "Na a I e

Ne c e ce, 10126 T , I a .

*T c e de ce d be add e ed. E- a : @e b .

1456 9 SEPTEMBER 2011 VOL 333 SCIENCE . c e ce a .

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REPORTS

e ea ed a dec ea ed e e c EPSC c ce (F . 2, D a d E). A EPSC e ec b ac e a -de e de a d a e e a e e ea e, EPSC e ea a e e c e e ea e. T e EPSC/ EPSC a de a c ea e d de e e a d e ec c ea ed c ec a d ed da c a e e a c (24). T e e da a e a e c ec e c a a (F . 2F). A a , b ca , c ea e EPSC a de ee e c a a c e a e a e c (24) (F . 2G). F a , e e e c EPSC e e c

ce a ca c ea ed c a ed c e a e (F . 2H), c a c ea e a c e ea e e . Ne , e e a ed a c a c Sc a e c a e a CA1. L - e de e (LTD) a ca e a ced ce c ce

e c a ed c e a e a P13 (F .

21), b a P40 (F . 2J), c e a de a

e a a a c a c a a (25). F a , e ea ed ce b e e a e ad a e c a d e e e e a e (PTZ) P17 PI8 ce. S ce b PTZ ca e d e ea a a e

KO/KO

10

F . 2. I c ea ed de d c e a d a e a e C 3c ce. (A) A a e c ea e de d c e de a b e ed C 3c c (KO/KO) ce e c a ed WT (+/+) e a e d e ec d a d d a a ee (WT, e e = 15 38; KO, e e = 20 46; ***, P < 0.0001). (B a d C) Re e e a e a e ec da a ca de d e ca a CA1 a da e C 3c (B) WT (O c e a e a P15 a ed e T ::GFP a e e. (D a d E) Re e e a e ace EPSC [ e d (TTX), c e] a d EPSC (0.5 ( M TTX, e) e-ce ec d CA1 a da ce P13 P16 WT a d C 3c c e a e . (F) I WT ce, b c ce, EPSC a de e e ca ea e a EPSC a de (WT, = 11; KO, = 13; *, P < 0.05). (G a d H) C a e EPSC (G) a de a d (H) e e e e a d b ed a ca c ea e a de a d e e c C 3c c ce ( e ) c a ed WT e a e ( c e ) (WT, = 20; KO, = 26). (I a d ]) LTD a d ced ac e ca a ce P13 a d ad C 3c G + (KO/+) a d C 3c G Q ' (KO/KO) ce, a a da d - e e c a (LFS) c ( e 15- a ; 1 H ; 900 e e a , a d ca ed b e a ). (I) LTD a ca e a ced e c (42 6%, = 13 ce , 8 ce; c ed c c e ) c a ed c (22 4%, = 15 ce , 6 ce; e c c e ; P = 0.006) ce a P13, b (]) a P40 (c : 17 + 6%, = 7 ce , 4 ce, e c c e ; KO: 16 + 5%, = 9 ce , 4 ce, c ed c c e ; P = 0.91). (K N) A ca ed c e (K) d a a d (L a d M) a e c c c (MC) a d c-c c (TO e e e e a e ad a PTZ a d c ce e c a ed WT e a e (WT, = 9; KO, = 10) a P17 a d P18 b (N) ad d (WT, = 14; KO, = 12, *, P < 0.05; **, P < 0.005).

d a ad d (26), a d ad a PTZ e ea ed a ca ed c e e e e c a d d a c ce e c a ed WT e a e a PI3 (F . 2, K M) b ad d (F . 2N), c e a de a b a c c de e e a e e-a a e e .

T d e e ec a c d e a de c e ac a e a c a ead ed ced a c . O e e a d, b e ac a e ac e c a a e b a e a d de e e . I ca e, e de c a d be ed ced e b a C 3c c ce a d e ca ac a c c ed. O e e a d, e e ed ca e ea ed ac a e be c ca c a ec a e be e d e e , c ca e e de c a be a b e e c e c e e be ed ced. C e e e , e d a ca ed c c a de e b a

C 3c c ce c a ed e a e

c d e a a

ee (F . 3, A C). T d e a ed ced a c a d c c a a e e ce a bab d e a a e ed c c a e a ce (F . 2 A).

I e a b e a a c de c C 3c c ce a e d e a e ec

c e e ece e e a b a a a a e a a ec c de c c a ed a ed a c . H e e , e da a a e a a c a e e a e ec . F , e a c de c e b e e a e c e a e de a b a a a . C 3c c ce c ea ed e de a d c a e c a a e (F . 2H), ea e a a e a ee a e de e e (F . 2A) (24). A e a e e, a c c ec (F . 2F), e (F . 2G), a c (F . 21),

a d e c ab (F . 2, K a d M) a e a e b a c c . T e e

e be a a e a e be e a ed b a de c a c . Sec d, e a e dec ea e c a de b e ed C 3c c ce (F . 3C) ca ecede e a e c ea e e de e e a a (F . 2A) a d e a d e cc e c ce, b a a a e

de e e a a e. T d, a ac a e e e ed b b e a d a c a e d e a ce e b a (27) a d c a a e a e a e e a ce eb a

b d e e (28), e ab e ce ece c a d e ead e de b a a c a e ( . S4), a e e a e ec ac a e a ce eb a b d .

W a a de c a-de e de ? A da a a e c e ac a e a be a a c e ab da ce c a e b a (F . 3), e a b e a ac a e a a a e ca e - c a a

. c e ce a . SCIENCE VOL 333 9 SEPTEMBER 2011 1457

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REPORTS

A K0/+

B

F . 3. T a e ed c c a C 3c ce. Re e e a e c ca a e CA1 a ad a e ca (A) a C 3c G + e e e (KO/+) a d (B) a C 3c G IC 3c KO e e c e (KO/KO) a P8 e ea ed e e e a b a c a ac e b a a e c a. (0 Q a ca c a c e (4',6-d a d -2- e d e+, GFP+) e ea ed a a e dec ea e c a de C 3c c ce ( ec = 5 28) a P8, P15, a d P28 c a ed c e a e ( ec = 4 36; **, P < 0.005).

ece a a c . I a c a , e e ed a d e ea ed ac a e a e e d e e e e - c a c ca . O e ca d da e c a c de e c e e ca cade c e C a d C3 a e e be ece a e a a c a d de e e (11). C c ce ed ced e c a c ca a e (29), a e e e ce a C c c ce.

I c c , e a c a e a d e a e a e d de e e . I ce ac C 3c , a c e e ece e e ed b c a e b a , c a be e e a e ed ced e de e b a a d a c a de a ed. De c e a c e ed a e ce de d c e a d a e a e a d a a c a ed a e e ce e ec ca a d a ac ca a a a e b a c c . Ge e c a a C 3c , a e e a a e a a ec c a c , a c b e ce b de e e a d de a c a ed a

e ed a e be . U de a d c a ed a ed a c e ead a be e de a d a c e a a d a a ec a e ac be ee e b a a d e e .

Re e e ce a d N e

1. R. A/I. Ra , A. E. Ca d a, Na e 468, 253 (2010). 2. F. G e a , Sc e ce 330, 841 (2010). 3. U. K. Ha c , H. Ke e a , Na . Ne c . 10,1387 (2007). 4. M. B. G aebe , Sc e ce 330, 783 (2010). 5. S. Wa e a e a , ]. Ne c . 28, 8138 (2008). 6. ]. L. Ma -Te a e a ., Ne 41, 535 (2004). 7. F. Pe , C. N e -V a d, Ce 133, 916 (2008). 8. A. N e a , F. K c , F. He c e , Sc e ce 308,

1314 (2005). 9. D. Da a e a , Na . Ne c . 8, 752 (2005).

10. H. Wa e, A. ]. M e, S. J , S. K a a, ]. Nabe a,

J. Ne c . 29, 3974 (2009). 11. B. S e e e a , Ce 131, 1164 (2007). 12. D. P. Sc a e , B. S e e , B c e . S c. T a . 38,476 (2010).

13. M. E. T e b a , R. L. L e , A. K. Ma e a, PL S B . 8, e 000527 (2010).

14. I. Da a , B. F e , ]. Z e , B. G a e , B. Ca e a , H ca 8, 458 (1998).

15. A. M e , P. E a d, P. G e e , C. Ve e , ]. C . Ne . 499, 565 (2006).

16. M. M d e a , P c. Na . Acad. Sc . U.S.A. 98, 8862 (2001).

17. ]. K. Ha e a , P c. Na . Acad. Sc . U.S.A. 95, 10896 (1998).

18. S. J e a , M . Ce . B . 20, 4106 (2000). 19. M. ]. R e be e a , J. Ne . 205, 80 (2008). 20. K. ]. L a e a , I e . O a . V . Sc . 50,

4444 (2009).

21. A. E. Ca d a e a , Na . Ne c . 9, 917 (2006). 22. A. C -Ma , M. C e , C. P e a-Ca a ,

J. Ne c . 30, 7793 (2010). 23. C. A. Ha e e a , J. C . I e . 108, 679 (2001). 24. A. Y. H a, R. C. Ma e a, R. A. N c , ]. Ne .

79, 2013 (1998). 25. ]. J. Wa e , B. E. A e , J. Ne c . 15, 1577 (1995). 26. I. A. K e a, E. L. a L e aa , N. E. C e a,

S. A. C e , P . Be a . 72, 421 (2001). 27. T. I a , H. Y da, K. Sa ,;. A e c e . T b.

11, 15 (2004). 28. D. C ecc , F. Se a b, E. Le a a e , M. Led c,

S. C e b, I e . O a . V . Sc . 47, 3595 (2006). 29. Y. C e a ., P c. Na . Acad. Sc . U.S.A. 107, 7975

(2010).

Ac ed e : We a R. Me , U. Ha e a ,

a d C. A a e EMBL E ec M c c C e

Fac ; F. Z e e e ba d ; e EMBL

T a e c Fac e ede e e ;

]. G e bac a d M. A Ba c aab c e de c ; W. F e a Le ca M c e , Ma e ,

Ge a , acce e STED c c e a d

c c e e e; a d A. P , F. Pe , P. He e a ,

a d M. Jec e c ca d c . T a

ed b d EMBL C.T.G a d R.C.P. a d

F da Ce c B e F.P., L.M., M.S., a d D.R.

R.C.P. ca ed a d a a ed a e ce a

e e e e ce a e c a ca

a a e a e e ca ed b T.A.F., L.D., a d E.G.

E ec c c a ca ed a d a a ed b G.B.,

P.P., a d M.G. E ec ca e e e e e

de ed, ca ed , a d a a ed b M.S., F.P., L.M.,

a d D.R. C.T.G c ce ed e ec a d e e

a c R.C.P. a d D.R.

S O e Ma e a . c e ce a . /c /c e / / c e ce.1202529/DC Ma e a a d Me d

F . SI S4 Re e e ce

5 Ja a 2011; acce ed 13 J 2011 P b ed e 21 J 2011; 10.1126/ c e ce. 202529

L -I d ced S c a a d F c a P a c D a La a V a S e Q a Y a , Ya X a , Z a Ya , C Ha , L Ye Ja , Y N Ja *

H b d a d a a a e ab e e e b e c c a da e a e e b . T e e e a e ca ac de d ca ada e c a e e

e a a ab c e a ec a , c a a c e a . He e, e de c be d e D a a a a e , e e e a a e

d ced b a a c a a c de d c a b e a c e a d c c a

c a e ca . F e e, e e c a a e a e de ed e c c c ade e

a e (cAMP) a a a d a e c a ac e ed ce ace ec e a c ca c e

e a e e e ce-de e de d ca e a c de d e D a.

P e c e a c c e e de , a e a a c , e d e e e ce c a e

e , c d e Hebb a a c , c a - e e a , a d e

e a c a c a ab e c c (/, 2). Ac -de e de d ca e a c c e e ab a d e e e e e a d de e ce a c e a e c e c , c a ea

a d e (3, 4). M e d e a e e a ed a c e e a b e a ac , e ea a e e a d e de d c a be d ed b e a ac e a e e (/, 5).

T e de a D a e a a e a ac a ed e e c d e e e de e e a d e de (<5). N a d e e a e e e ed c c , e e b e e e ce- d ced a e a e a c e a d be a c a ea a d e

(7-10). I d e e e ce-de e de d ca e D a a a CNS, e d a d e e e e d a a ca a e ed de d c a b e a a e a e [LN( ) ], c a e a c e ece . U e e a ac - d ced

H a d H e Med ca I e, De a e P a d B c e , U e Ca a, Sa F a c c , 1550 4 S ee , Sa F a c c , CA 94158, USA.

*T c e de ce d be add e ed. E- a : . a @ c .ed

1458 9 SEPTEMBER 2011 VOL 333 SCIENCE . c e ce a .

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